性举动对于哺乳动物物种的保存以及孳生至关主要[1]。为了最年夜限度地提高孳生乐成率，同时最年夜限度地削减耗损能量的非出产性交配，女性性举动与女性生殖周期紧密亲密相干，包孕童贞期间的发情周期以及哺乳期[2]。在啮齿类动物中，发情的雌性对于雄性体现出更强的偏好。在吸引力方面，有性经验的雄性更易被发情的雌性所吸引。但在哺乳期，女性的性举动遭到强烈按捺，而且哺乳期的雌性会进犯雄性入侵者以掩护本身的孩子，这类征象被称为母性进犯[3]。只管性激素与生殖周期的举动变化有关，但其潜在的细胞以及回路机制仍不彻底清晰。

腹表里侧下丘脑核的外侧亚区(VMHvlI)对于女性的性举动至关主要。毁伤VMHvIl会粉碎很多物种的雌性性接管能力。最近几年来在啮齿类动物中的研究发明，VMHvIl中表达雌激素受体α (estrogen receptor alpha, Esr1)的细胞(VMHvIIEsr1)在影响雌性性举动中起主要作用。VMHvIIEsr1的掉活或者在VMHvIl中敲除了Esr1会降低雌性的性接管能力[4]。

近些年来的研究注解VMHvlI的细胞具备份子繁杂性以及功效异质性。但调控雌性周期性性举动的详细机制仍不清晰。

2022年7月26日，美国纽约年夜学Dayu Lin试验室在Neuron揭晓了题为“VMHvllCckar cells dynamically control female sexual behaviors over the reproductive cycle”的研究结果，阐了然雌性小鼠的周期性交配举动的神经生物学根蒂根基[5]。

研究者们起首构建了CckarCre小鼠，并对于CckarCre小鼠的有用性举行了不雅察。研究成果显示交配后的雌性小鼠VMHvII区表达Cckar以及Fos的细胞数都高于未交配雌鼠。先前的研究显示VMHvll细胞优先投射到富含雌性性举动相干的主要神经肽kisspeptin的区域--前腹侧室周核(AVPV)。为相识Cckar+细胞是不是VMHvll à AVPV投射的重要来历，研究者们向AVPV打针了retrobeads，成果显示在VMHvll中，近70%的Cckar+细胞带有标志，而跨越85%的逆转录珠标志细胞表达Cckar，这注解Cckar+细胞源自AVPV的投射(图1G、H)。

研究者们还向VMHvII打针了顺行标志病毒AAV2-CAG-DIO-GFP，与逆行标志成果一致，VMHvlICckar细胞的顺行示踪显示AVPV高表达GFP(图1K、M)。除了AVPV外, VMHvllCckar细胞重要作用于下丘脑内相干区域，包孕内侧视前区(mPOA)、结节核(Tu)、弓状核(ARC)以及下丘脑违侧内侧区(DMH)等(图1M)。总之，这些成果注解VMHvll 中的Cckar+细胞多是优先与女性性举动相干的亚群。

图1: CckarCre小鼠有用性验证

为了研究VMHvllCckar细胞在雌性性举动中的作用，研究者们经由过程化学遗传学的体式格局对于VMHvllCckar细胞举行了调控。起首他们经由过程化学遗传学的手腕按捺了VMHvllCckar细胞的电勾当。研究者们别离向雌性CckarCre小鼠VMHvII打针了AAV2-hSyn-DIO-mCherry以及AAV2-hSyn-DIO-hM4Di-mCherry病毒，并在每一个测试日，起首将雌鼠与性经验富厚的成年雄性配对于约10分钟，以确定其对于雄鼠的接管程度，然后打针CNO或者心理盐水，30分钟后再次与另外一有性经验的雄性配对于约10分钟(图2B)。成果显示经由过程化学遗传学的体式格局按捺VMHvllCckar细胞电勾当会按捺雌性小鼠性举动，详细体现为当雄性小鼠接近时，雌性小鼠对于雄性小鼠的接触削减，并在雄性接近时，雌鼠体现出更多的匹敌举动，这也致使交配的乐成率降低。

别的研究者们还经由过程化学遗传学的手腕激活了VMHvllCckar细胞的电勾当，研究者们别离向雌性CckarCre小鼠VMHvII打针了AAV2-hSyn-DIO-mCherry以及AAV2-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry病毒。在CNO打针后，VMHvllCckar细胞被激活，雌性小鼠也体现出对于雄性的接触增长，性交乐成率也显著晋升。

图3: 化学遗传学激活VMHvllCckar细胞促成雌性小鼠性相干举动

除了了化学遗传学的体式格局以外，研究者们也用光遗传学的体式格局对于征象举行了验证。研究者们别离向雌性CckarCre小鼠VMHvII打针了AAV2-CAG-DIO-GFP、AAV1-hSyn-SIO-stGtACR2-FusionRed或者AAV2-EF1a-DIO-ChR2-EYFP病毒。成果显示光遗传学按捺VMHvllCckar细胞的电勾当一样会按捺雌性小鼠的性举动，激活VMHvllCckar细胞的电勾当一样会促成雌性小鼠的性举动。

图4: 光遗传学按捺VMHvllCckar细胞按捺雌性小鼠性相干举动

图5: 光遗传学激活VMHvllCckar细胞促成雌性小鼠性相干举动

那末VMHvllCckar细胞在雌性交配举动中的电勾当是如何的呢？研究者们向CckarCre雌鼠的VMHvII区打针了AAV1-hSyn-DIO-GCaMP6s，从而可以不雅察VMHvllCckar细胞的电勾当。经由过程光纤记载发明相较于哺乳期以及非发情期，发情期雌性小鼠VMHvllCckarCa2+瞬变发生的频率更高，幅度也更高(图6D-6F)。在而且在有雄性小鼠接近时，发情期雌性小鼠VMHvllCckarCa2+程度较着高于其他期间。

图6: VMHvllCckar细胞电勾当与雌性发情期相干

为了更好节制嗅觉输入的模式，研究职员将表达GCaMP6s的雌鼠头部固定，随后将刺冲动物麻醉，并依次递送到雌鼠鼻侧，不雅察VMHvllCckar细胞对于差别类型动物的嗅觉刺激的反映。研究者们发明当雌性小鼠闻到成年雄鼠的气息时，VMHvllCckar细胞钙勾当显著加强，但雌鼠对于雌鼠、年青雄鼠以及玩具鼠则不会有强烈的钙旌旗灯号相应。

图7:成年雄鼠会诱发雌鼠VMHvllCckar细胞电勾当

总之，这项事情发明了VMHvllCckar对于雌性性举动的要害性调控作用。在雌性小鼠中，VMHvllCckar细胞的掉活会降低它们对于雄性小鼠的乐趣以及性接管能力，而激活这些细胞则会孕育发生相反的效果。而且雌性的性举动在整个生殖周期内变化很年夜。在体光纤记载显示VMHvllCckar细胞的自觉活性以及反映依靠于生殖状况的变化，在发情时期勾当最高。这项研究对于雌性性举动的调控机制有主要作用。

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