唐氏综合征是因为存在分外的第三条21号染色体引起的一种遗传性疾病，是致使年夜脑发育异样最多见的遗传因素，也是阿尔茨海默症常见的危害因素。DS以及AD的接洽很年夜水平上是因为AD的一些危害基因：如编码淀粉样前体卵白的基因APP、SOD一、S100b等位于21号染色体上。

小胶质细胞作为中枢神经体系固有免疫细胞，在维持中枢神经体系稳态历程中起至关主要的作用，并介入突触修剪等多个生物学历程。此中AD的很多危害基因都在小胶质细胞中高表达，甚至有些危害基因只有小胶质细胞表达，是以以小胶质细胞作为靶点调控AD的发生成长有主要的生物学意义，但今朝尚未以小胶质细胞为靶点医治AD、DS或者DSAD的有用要领，其暗地里的生物学机制也有待探究。

2022年7月7日，美国罗格斯年夜学的Peng Jiang课题组在Cell Stem Cell上揭晓了题为Type-I-interferon signaling drives microglial dysfuncti

起首，研究者们根据以前事情的计谋，别离将康健人以及DS患者的成纤维细胞重编程为iPSC，再将其引诱成原始巨噬细胞祖细胞，并对于PMP细胞举行了免疫构造学以及转录组学的摸索。此中比照组以及DS组的PMP细胞都高表达髓系细胞的marker CD43以及CD235，而且高表达与增殖相干的Ki67，且经由过程FISH技能验证了DS组PMP细胞简直有3条染色体。这申明比照组以及DS组的PMP细胞引诱分解乐成。Bulk RNA-seq的成果显示DS组以及比照组PMP细胞有显著的转录组学差异，且DS组上调的基因重要与IFN-I旌旗灯号通路相干，下调的基因重要与免疫反映相干，这申明早在PMP期间DS组与比照组就有较着差异。

为了探究DS小胶质细胞的功效，研究者们以类器官为模子对于DS小胶质细胞举行了不雅察。成果显示类器官中DS小胶质细胞的数目与比照组并没有差异。但DS小胶质细胞中含有更多的突触后卵白，这申明DS小胶质细胞有更强的突触吞噬功效。

图1: DS与比照组PMP特征

图2:类器官模子中DS小胶质细胞有更强的突触吞噬功效

因为类器官模子的研究存在一些局限性，研究者们经由过程将人iPSC引诱的PMP打针到免疫缺陷小鼠脑内的体式格局对于人源DS小胶质细胞特征举行了研究。染色以及3D重构的成果显示DS小胶质细胞的形态与比照组比拟崛起更少，而且胞内有更多的突触相干卵白PSD95及Synapsin I，而且DS组小胶质细胞中CD68显著上调，这申明DS小胶质细胞简直存在异样吞噬突触的征象。而且DS组mEPSC的频率以及幅度都低于比照组，这申明DS小胶质细胞突触吞噬功效异样影响到了突触通报功效。

图3: 人源DS小胶质细胞在小鼠脑内突触吞噬功效异样

以前的测序成果显示DS组PMP细胞中上调的基因与IFN-I旌旗灯号通路相干，研究者们接下来将眼光投向了IFNAR。qPCR以及流式的成果显示DS组IFNAR的程度都高于比照组。因而研究者们别离向脑内打针了携带IFNAR1/2shRNA以及ContshRNA的慢病毒，进而不雅察按捺IFNAR对于小胶质细胞的影响。研究成果显示，IFNAR1/2shRNA组DS小胶质细胞的数量、形态都更靠近比照组，而且IFNAR1/2shRNA组DS小胶质细胞中PSD95数目也显著削减。这申明按捺IFNAR可以有用改良DS小胶质细胞的功效。

图4:按捺IFNAR可以有用改良DS小胶质细胞的功效

研究者们还不雅察了病理tau对于DS小胶质细胞的影响。他们别离向嵌合体小鼠脑内打针了比照tau以及DSAD tau，并对于人源小胶质细胞举行了提取以及单细胞测序。测序成果显示DSAD tau组小胶质细胞的DAM score以及senescence score都高于比照组，这申明DSAD tau使小胶质细胞出现出病理性变化，而且有朽迈的趋向。

那末IFNARs是否与小胶质细胞的病理表型以及朽迈表型相干呢？研究者们在打针了control tau以及DSAD tau的小鼠脑内一样打针了携带携带IFNAR1/2shRNA以及ContshRNA的慢病毒，从而敲低小鼠脑内IFNARs的程度。成果显示经由过程慢病毒的体式格局敲低脑内IFNARs程度使小胶质细胞形态向control tau组挨近，而且与小胶质细胞朽迈相干的marker hCD45以及Ferritin程度也较着降低，这申明敲低脑内IFNARs程度有助于减缓小胶质细胞的病理、朽迈表型。

总之，这项研究以小鼠为载体，探究了人小胶质细胞-小鼠嵌合体模子中iPSC引诱的DS小胶质细胞的表型，发明了DS小胶质细胞突触修剪功效很强的特征，并不雅察到了DS小胶质细胞在病理tau刺激下会体现出朽迈和病理表型的特色。别的研究者们发明IFNARs在DS小胶质细胞异样突触修剪以及细胞朽迈表型中起至关主要的作用，使用慢病毒敲低IFNARs可以显著改良DS小胶质细胞的病理表型，这也为DS以及AD的医治提供了潜在的强有力的靶点。

图5: DSAD tau使小胶质细胞体现出病理以及朽迈表型

图6:敲低IFNARs减缓小胶质细胞病理表型

该研究顶用到的慢病毒吉凯基因都可以提供，此外吉凯基因还提供转录因子与启动子、microRNA与靶基因联合的猜测办事。