揭晓期刊：Frontiers in I妹妹unology，IF=8.786

揭晓时间：2022.04

互助单元：上海交通年夜学从属瑞金病院

样本类型：临床样本，人血清、肝构造、粪便

技能要领：靶向代谢组学，转录组学，16S rRNA等

研究思绪：

1）纳入90名DILI患者以及70名康健自愿者；DILI患者根据两种体式格局别离分组，DILI恢复组以及DILI慢性组；轻度、中度、重度以及肝衰竭

2）血清靶向代谢组学阐发，胆汁酸以及多不饱以及脂肪酸

3）基于差异代谢物构建DILI严峻水平的猜测模子

4）对于4名DILI患者以及3名康健自愿者的肝脏样本举行转录组学阐发

5）对于30名DILI患者以及30名康健自愿者的粪便样本举行16S阐发

重要成果： BAs以及PUFAs别离与DILI的严峻水平以及慢性紧密亲密相干，DILI患者血清低级/次级BAs比值以及n-6/n-3PUFAs比值升高。肾上腺酸(AdA)以及天冬氨酸(Asp)成立的模子对于猜测DLIL.chr有较好的效果，AUC到达0.850。肝脏转录组学显示DILI患者中PUFA过氧化表达加强，BA合成相干基因表达被按捺；16S阐发显示DILI患者肠道中乳酸菌以及BA转化细菌增多。此外，DILI患者血清丙二醛(MDA)以及成纤维细胞生长因子19 (FGF19)升高。是以，肠道菌群可能作为负反馈机制，别离经由过程FGF19旌旗灯号以及PUFA的饱以及来维持BAs以及PUFAs的稳态。

11. 血清牛磺胆酸程度与药物性肝毁伤严峻水平的相干性研究

文献名称：A High Serum Level of Taurocholic Acid Is Correlated With

the Severity and Resolution of Drug-induced Liver Injury

揭晓期刊：Clinical Gastroenterology and Hepatology，IF=8.549

揭晓时间：2020.07

互助单元：首都医科年夜学从属北京情谊病院

样本类型：临床样本 人血清、肝活检样本

技能要领：靶向代谢组学，外显子测序，免疫组化等

研究思绪：

1）纳入95名药物性肝毁伤患者、100名康健受试者以及105名慢性乙肝患者

2）网络临床数据，检测阐发生化指标

3）血清胆汁酸靶向定量阐发，阐发血清胆汁酸程度与DILI水平以及预后的瓜葛

4）ABCB11外显子测序与肝活检样本免疫组化，阐发BA变化与ABCB11基因及其产品表达的瓜葛

重要成果：包孕牛磺胆酸(TCA)在内的四种胆汁酸程度的变化与胆红素程度的升高以及DILI严峻水平相干，也与CHB有关。此中只有TCA与DILI的临床恢复相干，而肝活检怯懦管中较低程度的BSEP与血清胆汁酸程度转变有关。

12. 按捺VDAC1低聚反映掩护线粒体，减轻药物引诱的急性肝毁伤中铁灭亡

文献名称：Protecting mitochondria via inhibiting VDAC1 oligomerization alleviates ferroptosis in acetaminophen-induced acute liver injury

揭晓期刊：Cell Biology and Toxicology，IF=6.691

揭晓时间：2021.08

互助单元：复旦年夜学，上海交通年夜学

样本类型：小鼠血清以及肝脏，细胞

技能要领：靶向代谢组学，脂质组学，RT-qPCR，Western blot等

研究思绪：

1）体内/体外试验探究铁灭亡在对于乙酰氨基酚引诱的肝毁伤中的作用

2）Hepa1-6细胞靶向代谢组学阐发APAP引诱铁灭亡的潜在机制，聚焦TCA轮回代谢物

3）研究线粒体功效障碍在 APAP 引诱的铁灭亡中的可能作用，VDAC1 寡聚化按捺剂 VBIT-12或者铁灭亡按捺剂Fer-1处置惩罚小鼠原代肝细胞

4）小鼠肝脏非靶向脂质组学阐发铁灭亡按捺剂以及VBIT-12对于AILI的影响，心磷脂以及神经酰胺

5）验证CL合成酶TAZ以及CER合成酶SMPD1是否会影响AILI，敲低或者过表达Smpd1 以及 Taz

6）临床验证，对于DILI患者以及其他肝病患者的穿刺肝脏构造举行免疫组化阐发，检测4-羟基壬烯醛 (4-HNE)卵白的加合物程度

重要成果：铁灭亡是 APAP 引诱的体内以及体外肝细胞灭亡的缘故原由。TCA 轮回以及脂肪酸β-氧化按捺相干的线粒体功效障碍引起能量天生受损，可能会致使 APAP引诱的铁灭亡。经由过程电压依靠性阴离子通道1按捺剂 VBIT-12 掩护线粒体在体内以及体外减轻了APAP 引诱的铁灭亡。在APAP 引诱的肝细胞铁灭亡中，Fer-1以及 VBIT-12 加强了CER 以及 CL。敲低卖力 CER 以及 CL 合成的 Smpd1 以及 Taz或者过表达Taz，成果注解按捺 VDAC1寡聚化可掩护线粒体并经由过程增长 AILI 中的 CER 以及 CL 程度来减轻随后的铁灭亡。与其他肝病患者比拟，DILI 患者肝脏样本中脂质过氧化唆使剂 4-HNE 卵白的加合物程度升高。

5、新生儿胆道闭锁

13. 胆道闭锁患儿的肠道菌群与胆汁酸谱阐发

文献名称：Comprehensive Analysis of Gut Microbiota and Fecal Bile Acid Profiles in Children With Biliary Atresia

揭晓期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, IF=6.074

揭晓时间：2022.06

互助单元：首都医科年夜学从属北京儿童病院

样本类型：临床样本，人的粪便

技能要领：靶向代谢组学，16S rRNA等

研究思绪：

1）纳入46名胆道闭锁患儿以及38名康健比照，网络粪便样本

2）粪便16S rRNA阐发肠道菌群变化

3）粪便胆汁酸定量阐发胆汁酸谱变化

4）联系关系阐发

重要成果：胆道闭锁患者的肠道菌群总体布局与比照组有显著差异，并陪同着胆汁酸谱的转变。无胆管炎患者的Actinobacillus、Monoglobus以及Agathobacter富集，Selenomonadaceae 以及Megamonas在非复发性胆管炎患者中更富厚，而Lachnospiraceae 以及Ruminococcaceae在复发性胆管炎患者中富集；胆道闭锁组低级BAs程度下调，而胆固醇代谢中间产品C4上调。联系关系阐发显示术后黄疸断根与Campylobacter以及Rikenellaceae显著相干(p 0.05)，牛磺熊去氧胆酸与黄疸断根显著相干(p 0.001)。是以，肠道菌群与BAs的彼此彼此作用介入了胆道闭锁的肝毁伤历程，这可能与术后胆管炎以及黄疸断根紧密亲密相干。

更多肝病相干范畴结果：

Liver cancer heterogeneity modeled by in situ genome editing of hepatocytes.Science Advances. 2022.The effect of biliary obstruction, biliary drainage and bile reinfusion on bile acid metabolism and gut microbiota in mice.Liver International. 2021.Soyasaponin A2 Alleviates Steatohepatitis Possibly through Regulating Bile Acids and Gut Microbiota in the Methionine and Choline-Deficient (MCD) Diet-induced Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Mice.Molecular Nutrition Food Research. 2021.The Bio-Persistence of Reversible Infla妹妹atory, Histological Changes and Metabolic Profile Alterations in Rat Livers after Silver/Gold Nanorod Administration.Nanomaterials. 2021.Targeted Metabolomics Analysis of Bile Acids in Patients with Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury.Metabolites. 2021.The methyltransferase METTL3-mediated fatty acid metabolism revealed the mechanism of cinnamaldehyde on alleviating steatosis.Biomedicine Pharmacotherapy. 2022.UPLC-MS/MS-Based Serum Metabolomics Signature as Biomarkers of Esophagogastric Variceal Bleeding in Patients With Cirrhosis.Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022.Loss of miR-192-5p initiates a hyperglycolysis and stemness positive feedback in hepatocellular carcinoma.Journal of Experimental Clinical Cancer Research. 2020.

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1、脂肪肝研究标的目的

1. 肠道菌群可用于非酒精性脂肪性肝病的危害猜测

文献名称：Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development

揭晓期刊：Science Translational Medicine，IF=19.319

揭晓时间：2022.06

互助单元：上海交通年夜学从属第六人平易近病院、喷鼻港年夜学、Hans Kn ll研究所

样本类型：年夜行列步队人的粪便以及血清

技能要领：靶向代谢组学，宏基因组学，呆板进修算法等

研究思绪：

重要成果：接纳巢式病例比照设计举行的前瞻性研究。起首，病例组以及比照组在整体菌群组成方面并没有显著差异，但两组与基线已经经诊断为NAFLD的患者比拟却有显著差异。同时，在详细的细菌种属以及功效品貌上，病例组以及比照组出现出较年夜差别。其次，病例组的氨基酸程度显著高于比照组，并在外部验证集中发明支链氨基酸缬氨酸、芬芳氨基酸酪氨酸别离与谷丙转氨酶以及谷草转氨酶相干，提醒氨基酸代谢紊乱与NAFLD及NASH的病发机制有关。经由过程呆板进修算法构建NAFLD的危害猜测模子，确定了在将来数年内存在NAFLD危害的受试者的微生物组特性。

2. 金丝桃甙经由过程胆固醇代谢以及胆汁酸代谢降低年夜鼠非酒精性脂肪性肝病

文献名称：Hyperoside attenuates non-alcoholic fatty liver disease in rats via cholesterol metabolism and bile acid metabolism

揭晓期刊：Journal of Advanced Research，IF= 10.479

揭晓时间：2021.06

互助单元：澳门年夜学

样本类型：年夜鼠肝脏

技能要领：靶向代谢组学，Label-free卵白质组学等

研究思绪:

1）年夜鼠分组设计：正常饮食组，高脂饮食组，高脂饮食+低剂量金丝桃甙，高脂饮食+高剂量金丝桃甙

2）肝脏卵白质组学阐发卵白表达差异

3）肝脏代谢组学阐发胆汁酸程度变化

重要成果：金丝桃甙处置惩罚致使与脂肪酸降解路子、胆固醇代谢路子以及胆汁排泄路子相干的几个卵白发生转变，包孕ECI一、Acnat二、ApoE以及BSEP等，且年夜鼠肝脏中核受体，包孕法尼醇X受体(FXR)以及肝X受体α(LXRα)的表达增长，陪同肝脏新生脂肪天生中催化酶的卵白表达削减，经典以及替换路子胆汁酸合成酶的卵白程度增长。金丝桃甙可降低肝脏非联合BAs程度，增长联合BAs程度，而联合型BAs比非联合型BAs毒性小且更亲水。是以金丝桃甙可经由过程调治胆固醇代谢及BAs代谢以及分泌来改良NAFLD。

3. 双阴性T细胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制研究

文献名称：The Critical and Diverse Roles of CD4–CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

揭晓期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

揭晓时间：2022.03

互助单元：首都医科年夜学从属北京情谊病院

样本类型：小鼠肝脏

技能要领：靶向代谢组学，转录组学，流式细胞术等

研究思绪：

1）构建NAFLD模子小鼠，举行流式细胞术阐发

2）探究双阴性T细胞在NAFLD进展历程中的作用并举行验证

3）靶向代谢组学阐发代谢物的变化

4）经由过程NAFLD患者以及康健人肝活检样天职析进一步验证

重要成果：NAFLD进展历程中，TCRγδ+ DNT细胞促成IL17A的排泄，加剧肝脏炎症，而TCRαβ+ DNT细胞削减颗粒酶B的孕育发生，致使免疫调治功效削弱。此外，有害脂肪酸二十二碳四烯酸以及花生四烯酸可引诱TCRαβ+ DNT细胞凋亡，按捺其免疫按捺功效以及AKT通路活性；而AA则促成了TCRγδ+ DNT细胞排泄白细胞介素IL17A，并激活NF-kB旌旗灯号通路。末了肝活检样天职析证明了NAFLD患者中TCRαβ+DNT细胞比例降落，TCRγδ+DNT细胞比例升高，与NAFLD小鼠的结论一致。

4. 肝脏胆固醇25-羟化酶削减加重饮食引诱的脂肪变性

文献名称：Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates

Diet-induced Steatosis

揭晓期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

揭晓时间：2022.01

互助单元：西安交通年夜学

样本类型：小鼠肝脏、粪便以及血浆，年夜鼠肝脏

技能要领：靶向代谢组学，转录组学，qPCR，免疫印迹等

研究思绪：

1）起首阐发NAFLD小鼠以及年夜鼠模子中Ch25h程度是否发生转变

2）敲除了Ch25h对于高脂饮食小鼠肝脏的影响

3）小鼠肝脏转录组学阐发Ch25h缺掉引起的基因表达变化

4）进一步阐发Ch25h过表达是否减缓NAFLD

5）肝脏以及粪便代谢组学阐发Ch25h过表达对于胆汁酸合成与排泄的影响

6）功效验证，外源添加25-羟胆固醇对于NAFLD的减缓作用

重要成果：肥胖型小鼠以及年夜鼠肝脏中Ch25h程度降低。HFD饲喂的Ch25h-/-小鼠脂肪肝加剧，CYP7A1程度降低，而且肝脏中差异表达基因介入脂质代谢的正向调控、类固醇代谢、胆固醇代谢以及胆汁酸生物合成。或者外源添加25-HC可减缓NAFLD，同时Ch25h过表达显著提高低级、次级胆汁酸以及CYP7A1的程度，但降低小异源二聚体朋友受体以及FGFR4的程度。是以，Ch25h及其酶促产品25-HC的升高可经由过程调治胆汁酸的肠肝轮回减缓HFD引诱的肝脏脂肪变性，其潜在机制是25-HC激活肝X受体-CYP7A1通路。

5. S100A11经由过程FOXO1介导的自噬以及脂肪天生促成肝脏脂肪变性

文献名称：S100A11 Promotes Liver Steatosis via FOXO1-Mediated Autophagy and Lipogenesis

揭晓期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=7.076

揭晓时间：2020.10

互助单元：云南年夜学

样本类型：树鼩肝脏，小鼠肝脏，细胞

相干技能：脂质组学，卵白质组学，CRISPR/Cas9，RNA测序等

研究思绪：

1) 树鼩肝脏、小鼠肝脏及细胞模子卵白质组学阐发S100A11的表达

2) 小鼠肝脏、细胞模子过表达S100A11的影响

3) 脂质组学阐发体表里S100A11过表达致使的脂质合成变化

4) 探究S100A11经由过程激活脂肪天生介入脂质堆集的潜在机制

5) 功效验证：按捺FOXO1以及自噬或者删除了Dgat2可减缓S100A11引诱的脂质堆集

重要成果：起首，研究职员在NAFLD动物模子以及油酸处置惩罚的肝细胞中发明S100A11表达较着上调，此外，体表里S100A11过表达都可引诱肝脂质堆集。机制上，S100A11过表达经由过程上和谐乙酰化转录因子FOXO1激活自噬以及脂肪天生历程，从而促成体表里脂肪天生以及脂质堆集。S100A11可能与HDAC6彼此作用，阻断其与FOXO1的联合，开释或者增长FOXO1的乙酰化，从而激活自噬以及脂肪天生，加快脂质堆集以及肝脏脂肪变性，展现了S100A11-HDAC6-FOXO1轴调治自噬以及肝脏脂肪变性的全新作用，为NAFLD医治提供了新标的目的。

2、肝癌研究标的目的

6. PGC1α按捺肝癌转移的份子机制研究

文献名称：PGC1α suppresses metastasis of HCC by inhibiting Warburg effect via PPARγ-dependent WNT/β-catenin/PDK1 axis

揭晓期刊：Hepatology，IF=14.679

揭晓时间：2020.04

互助单元：上海交通年夜学从属仁济病院

样本类型：人的肝癌构造以及非肝癌构造，细胞，小鼠皮下瘤

技能要领：非靶向代谢组学，转录组学，RT-PCR，Western blot，免疫组化等

研究思绪：

1）阐发行列步队中肝癌患者的PGC1α表达程度及其临床意义

2）构建PGC1α过表达/缄默沉静细胞系，切磋PGC1α在肝癌细胞中的生物学功效，对于裸鼠尾静脉打针成立肺转移模子，体内试验举行验证

3）代谢组学阐发肝癌细胞以及异种移植物的代谢变化

4）进一步切磋PGC1α调治有氧糖酵解的机制，糖酵解酶的mRNA程度，丙酮酸脱氢酶激酶PDK1的作用

5）转录组学阐发PGC1α对于PDK1的按捺机制，WNT/β-catenin旌旗灯号通路

6）切磋PPARγ在PGC1α引诱的WNT/β-catenin旌旗灯号转导按捺以及抗Warburg效应中的功效

7）切磋PDK1在HCC中的预后价值

重要成果：起首不雅察到PGC1α在人类肝细胞癌中表达下调，低程度的PGC1α表达与较差的存活率、血管加害以及较年夜的肿瘤相干。在体表里试验发明PGC1α均按捺肝癌细胞的迁徙以及侵袭。进一步结合转录组学以及代谢组学阐发发明，PGC1α经由过程WNT/β-catenin路子介导的丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1的下调按捺了Warburg效应，而且PPARγ的激活介导了PGC1α对于WNT/β-catenin路子的按捺。综上，PGC1α表达程度下调预示着肝细胞癌患者预后不良，PGC1α经由过程调治WNT/β-catenin/PDK1轴按捺有氧糖酵解来按捺肝癌细胞转移，PGC1α阐扬此功效依靠PPARγ。