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华体会网页版 - 客户案例 | NC:线粒体复合体Ⅱ组装在扩张型心肌病发生中的重要机制
加载中... 日期:2023-03-21

扩张型心肌病 (DCM) 以左心室扩张以及心功效不全为特性,具备较高的病发率以及灭亡率。线粒体呼吸复合体II是毗连三羧酸轮回(TCA轮回,或者Krebs轮回)以及电子通报链的交织点,对于于维持心肌线粒体功效至关主要。SDH复合体经由多个组装因子SDHAFs介导,其亚基的有序组装才气阐扬正常活性功效,但其是否介入机体心理病理的调控尚不清晰。2022年7月,西安交通年夜学/痊愈年夜学冯智辉传授、刘康健传授以及丁健传授及团队在Nature Co妹妹unications上揭晓题为“Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy”的论文,报导了SDHAF4在心脏应激历程介入心肌功效调控的新机制,并注解增补SDH底物富马酸盐或者Drp1的按捺剂小鼠以及DCM小鼠的寿命。心脏作为线粒体最富厚的构造之一,心肌的体现重要依靠于线粒体稳态。为验证SDH的组装是否介入调控心肌功效,研究职员检测了SDH的各个组装因子SDHAFs在心肌梗逝世 (MI) 小鼠模子中的表达,此中SDHAF4表达调控最为敏感。进一步切磋SDHAF4是否介入心脏疾发病生,研究职员构建心肌特异性SDHAF4敲除了小鼠模子,成果发明Sdhaf4Ck妹妹小鼠保存能力降落,心脏增年夜,而且寿命均在12周之内。对于成年小鼠心脏超声心动图阐发显示,Sdhaf4Ck妹妹小鼠与比照小鼠的心率并无差异,而左心室缩短分数 (FS%) 显著降低以及心脏紧缩掉调;别的,哄骗Tamoxifen进一步引诱的转基因小鼠一样检测到心肌功效受损以及致逝世性。上述成果提醒,Sdhaf4缺掉会致使心脏异样以及致逝世,注解Sdhaf4是维持心脏功效表型的必须基因。图1. 因为心脏衰竭,心脏SDHAF4的丢掉缩短了小鼠的寿命随后,研究职员阐发了Sdhaf4Ck妹妹小鼠出生后差别阶段心脏的形态,以监测其致病历程,发明Sdhaf4Ck妹妹小鼠出生后的前6周体重与比照小鼠相似,并且心脏重量在3周龄最先显著增长。后期不雅察到心室扩张,提醒心肌中Sdhaf4的丢掉致使了进展性心脏重塑以及DCM。对于MI、DCM以及Sdhaf4Ck妹妹小鼠的心肌举行转录组学阐发,一致不雅察到TCA轮回相干基因的下调,在这三种小鼠心脏中发生了近似的份子历程,进一步注解心肌线粒体代谢异样多是心脏病发机制的要害历程之一。图2. 心脏SDHAF4的缺掉引起扩张型心肌病SDHAF4被报导与SDHA亚基特异性彼此作用,并促成其与SDHB联合,用于随后的SDH复合体组装。研究职员检测心肌缺掉SDHAF4后对于SDH组装环境,成年Sdhaf4Ck妹妹小鼠心肌内因敲除了SDHAF4引起SDH组装受阻,未完成组装的SDH亚基的泛素化降解增长,心肌构造内活性氧ROS增长。经由过程对于心肌样本举行非靶向代谢组学阐发,成果显示Sdhaf4Ck妹妹小鼠心肌内TCA轮回发生紊乱,SDH底物富马酸显著降低,而且按捺了精氨酸的再生,进一步加重了代谢应激。图3. SDHAF4的缺掉严峻影响TCA轮回相干代谢透射电镜 (TEM) 图象显示,与比照小鼠比拟,Sdhaf4Ck妹妹小鼠心肌呈现严峻的肌纤维/肌节构造以及线粒体内布局形态异样,Sdhaf4Ck妹妹小鼠心肌线粒体数量增多、体积变小。进一步研究发明,心肌敲除了SDHAF4激活DRP1,致线粒体过分破裂并引起线粒体自噬增长,同时,联合体外试验证明p-ERK1/2介导了DRP1的激活。这一系列成果提醒SDHAF4的缺掉侵扰心肌内线粒体代谢,打破心肌内线粒体动态均衡。末了,研究职员猜度代谢能力受损以及过分破裂/线粒体自噬增长多是Sdhaf4Ck妹妹小鼠DCM发生的两个重要线粒体事务,对于Sdhaf4Ck妹妹小鼠举行代谢或者化学干涉干与,口服SDH产品富马酸或者腹腔打针DRP1按捺剂Mdivi-1干涉干与,显著改良了MI模子小鼠以及Sdhaf4Ck妹妹小鼠心脏功效,减缓DCM症状,延伸其寿命。这些成果提醒MI模子中SDHAF4的表达降低是促成DCM病发的主要因素,SDHAF4相干富马酸削减的缺陷在心脏功效障碍的进展中起着至关主要的作用,靶向线粒体的干涉干与手腕可以或许改良心脏功效。图4. 增补富马酸可改良心肌梗逝世小鼠心脏功效综上,研究职员切磋了SDHAF4介入心脏功效稳态维持的主要作用,并展现了其介入DCM发病的要害调控机制:在心脏应激历程中SDHAF4表达显著降低,其缺掉可按捺复合体II组装并促成SDH单位的解体,致使代谢功效障碍以及Drp1激活,引诱心肌线粒体过分自噬,终极致使DCM以及心衰致逝世。此外,本研究还注解,针对于线粒体代谢以及线粒体动力学的干涉干与是改良心功效的有用计谋,为心脏病的医治干涉干与提供了新的见解。参考文献Wang, X., Zhang, X., Cao, K. et al. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nat Co妹妹un. 2022.请扫描二维码浏览原文绘谱帮你测针对于非靶向代谢组学,麦特绘谱可提供双平台检测办事:1)基于GC-MS平台,拥有1500+尺度品的自建库;2)基于LC-MS平台,自建库+当地库,包罗3.5万+代谢物。今朝,仅GC-MS平台的非靶向代谢组学技能已经协助客户在I妹妹unity、Nature Co妹妹unications、Advanced Science、Science Advances、Hepatology、Signal Transduction and Targeted Therapy等期刊揭晓近70篇SCI文章,平均影响因子 6。麦特绘谱拥有成熟的代谢组学检测平台,包孕全世界独占技能Q600、Q300、Q200以及各种小份子代谢物自力检测要领、菌群16S测序以及宏基因组学、转录组学以及卵白质组学等技能,和结合阐发等全套解决方案。独家的检测技能、周全的数据陈诉和专业的售后切磋,助力您的科研摸索之路不停立异以及冲破。接待接洽获取具体资料!往期保举