自动脉瓣狭小是最多见的瓣膜性心脏病，因为自动脉瓣瓣叶增厚以及钙化，致使自动脉瓣举行性狭小，是心力弱竭以及血汗管灭亡率增长的重要缘故原由。omega-3多不饱以及脂肪酸在血汗管预防方面具备有利作用，n-3 PUFAs作为合成非凡促分化介质的底物，在血汗管疾病中具备抗炎、促分化以及构造润色特征。然而，n-3PUFAs以及专门的促分化介质对于AVS的影响尚不明确，Peter Sjovall研究团队对于96例自动脉瓣置换术患者的三尖瓣自动脉瓣举行脂质组学以及转录组学阐发，并以Apoe-/-以及C57BL/6J小鼠自动脉瓣线毁伤为模子确定n-3PUFAs衍生的非凡促分化介质经由过程RvE1/ChemR23轴介导AVS进展的机制，提醒n-3 PUFAs医治可能为预防AVS提供新的医治时机。人自动脉瓣n-3不饱以及脂肪酸含量对于21例非钙化自动脉瓣构造举行气相色谱阐发测定人自动脉瓣中的脂肪酸含量，对于比来自统一自动脉瓣的非钙化构造以及钙化构造发明，非钙化部门的HS-omega-3指数较着高于自动脉瓣钙化部门。然而，与快速进展的AVS患者比拟，有迟缓AVS进展史的患者在非钙化自动脉瓣区域显示更高的HSomega- 3。此外，高HS -3指数以及低HS-3指数患者的转录组主身分阐发成果显示，在非钙化以及钙化的人自动脉瓣构造中存在差异。Resolvins 以及白三烯在钙化的自动脉瓣构造中掉调因为自动脉瓣脂肪酸含量的变化可能会转变下流脂质介质形成的底物可用性，接纳液相色谱串联质谱技能举行靶向脂质介质的研究，在人非钙化以及钙化瓣膜构造中鉴定了2个n-3 PUFA衍生的SPMs, DHA衍生的RvD3以及EPA衍生的RvE1，多反映监测定量成果显示，与非钙化构造比拟，钙化构造中的RvE1程度显著降低，且钙化构造中促炎的n-6 PUFA衍生脂质介质白三烯B4较着高于非钙化构造。RvE1受体ChemR23在人自动脉瓣中表达，RvE1在体外降低人瓣膜间质细胞钙化在64例人自动脉瓣的非钙化构造中研究了SPM受体ChemR2三、GPR1八、GPR32以及ALX/FPR2的mRNA程度。基因表达阐发显示，编码RvE1的ChemR23受体是人类自动脉瓣重要的SPM受体，此外，免疫组化检测到ChemR23卵白表达广泛漫衍于人钙化以及非钙化区域自动脉瓣的纤维层、海绵体层、心室层。经由过程免疫荧光与瓣膜间质细胞标志物光滑肌肌动卵白以及波形卵白共定位。思量到ChemR23在VIC中的表达和钙化瓣膜构造中RvE1程度的降低，接下来研究了RvE1对于高磷酸盐介质引诱VIC钙化的影响，成果显示，与比照比拟，RvE1显著降低了人VIC的钙化。Fat-1tg×Apoe / 小鼠自动脉瓣瓣叶中n-3 PUFA浓度较高构建奇丽隐杆线虫基因 Fat-1tg 在Apoe / 小鼠中表达使患上内源性孕育发生n-3 PUFA，并借助航行时间二次离子质谱对于 Fat-1tg×Apoe / 以及Apoe / 小鼠的自动脉瓣叶区域丈量 n-3 PUFA 以及 n-6 PUFA。光学显微镜不雅察自动脉根部，发明构造外貌有磷脂酰乙醇胺，动脉粥样硬化斑块区域有胆固醇，无构造区域有血红素，注解有血液残留。然后经由过程从专门对于应于瓣叶区域的特定部位天生质谱来提取空间剖析的脂肪酸数据。对于瓣叶中央区域所有质谱中脂肪酸旌旗灯号强度的阐发注解，与Apoe / 小鼠比拟，Fat-1tg×Apoe / 小鼠n-3 PUFA的相对于浓度显著升高，而 n-6 PUFA的相对于浓度显著降低，且Fat-1tg×Apoe / 小鼠心室心肌HS-omega-3指数较着升高。Fat-1tg中断或者ChemR23 / 会增长Apoe / 小鼠的超声心动图进展在 5二、64 以及 72 周龄别离评估经自动脉峰值速率 以及自动脉瓣尖瓣分散，提醒Apoe / 小鼠的 Vmax 跟着春秋逐渐增长。Fat-1tg×Apoe / 小鼠体现出 Vmax 显著降低，自动脉血管显著增长，与非转基因 Apoe / 小鼠比拟，72 周时瓣尖分散以及左心室质量削减。按照对于人自动脉瓣阐发得到的成果，RvE1/ChemR23 轴被Apoe / 模子中 ChemR23 的基因缺掉而消弭，以确定n-3PUFAs对于自动脉瓣孕育发生有利影响的机制。与Apoe / ×ChemR23+/+小鼠比拟，Apoe / ×ChemR23 / 小鼠体现出 Vmax 显著增长、瓣尖分散削减，将 ChemR23 受体作为自动脉瓣掩护的传感器。为了确定增长的 n-3 PUFAs的有利作用是否经由过程ChemR23 转导，在Apoe / ×ChemR23 / 小鼠中引入 Fat-1tg。在 Fat-1tg Apoe / 中不雅察到的有利作用在 ChemR23 / 小鼠中彻底消散，注解n-3 PUFAs衍生的RvE1旌旗灯号经由过程ChemR23在疾病进展阐扬直接作用。Vmax与尖瓣分散呈负相干，提醒Vmax 增长是尖瓣分散削减的成果。Fat-1tg 削减自动脉瓣叶面积，ChemR23-/-增长 Apoe-/-小鼠的自动脉瓣叶面积形态学阐发提醒Fat-1tg经由过程 ChemR23 对于自动脉瓣叶面积孕育发生有利影响。与非转基因小鼠比拟，Fat-1tg Apoe-/-小鼠的自动脉瓣叶面积削减。相反，与 Apoe-/-×ChemR23+/+小鼠比拟，Apoe-/-×ChemR23-/-自动脉瓣瓣叶面积显著增长。此外，在调解后的模子中，自动脉瓣瓣叶面积与自动脉瓣瓣叶厚度显著相干，与超声心动图丈量的Vmax显著相干，与尖瓣分散显著相反。定量变量的不显著偏相干提醒基因型作为这些联系关系的猜测因子。Fat-1tg 削减小叶钙化而ChemR23-/-增长Apoe-/-小鼠的小叶钙化因为钙化是人AVS的重要身分，且与人类自动脉瓣非钙化区比拟，钙化区n-3 PUFA含量以及RvE1形成削减，是以经由过程茜素红染色随后阐发4组小鼠自动脉瓣瓣叶钙化环境，成果注解，与 Apoe-/-ChemR23+/+小鼠比拟，Fat-1tg Apoe-/-×ChemR23+/+小鼠的钙化显著降低；与 Apoe-/-×ChemR23+/+小鼠比拟，Apoe-/-×ChemR23-/-小鼠不管 Fat-1tg存在与否都体现出显著更高的小叶钙化。此外，小叶钙化与自动脉瓣小叶面积、Vmax 以及瓣叶分散的相干性在调解后的模子中更为显著。Fat-1tg引诱M2巨噬细胞极化，ChemR23与M2巨噬细胞标记物相干因巨噬细胞代表狭小瓣膜中的重要免疫细胞群，并且巨噬细胞极化是消弭炎症的要害步调，对于小鼠自动脉瓣膜中的差别巨噬细胞标志物举行免疫组化。虽然含有 CD68 的小叶面积比例在各组之间无显著差异，但在 Fat-1tg Apoe-/-小鼠中不雅察到 M2 巨噬细胞标记物 CD206 以及精氨酸酶-1 的比例显著增长，且在ChemR23-/-的小鼠中丢掉。与小鼠瓣膜的研究成果一致，人自动脉瓣膜钙化以及非钙化部门的ChemR23以及CD206 mRNA程度之间存在强相干性，且ChemR23与M2巨噬细胞标记物CD163, CD209, CD200R1以及血红素加氧酶1呈正相干。ChemR23-/-致使自动脉瓣线毁伤后自动脉瓣Vmax 升高以及增厚增长在高胆固醇血症的环境下，n-3 PUFAs经由过程ChemR23降低自动脉瓣壅闭、厚度以及钙化，是以，使用血脂正常的 ChemR23+/+ 以及 ChemR23-/-小鼠，并运用轻度毁伤的自动脉瓣线毁伤方案，成立第二个自动脉瓣疾病模子。与Apoe-/-小鼠的成果一致，与 ChemR23+/+小鼠比拟，ChemR23-/-小鼠在自动脉瓣毁伤16 周后Vmax显著升高，构造形态阐发显示，与ChemR23+/+小鼠比拟，ChemR23-/-小鼠的自动脉瓣叶厚度显著增长。小结本研究初次展现人自动脉瓣n-3 PUFAs含量的增长与更少的钙化以及特定的转录模式相干，自动脉瓣n-3 PUFAs降低体内AVD，这在血流动力学、形态学尺度及差别的小鼠模子中都一致。进一步破译了n-3 PUFA 衍生的 RvE1 及其受体 ChemR23 成为按捺 AVD 进展的要害轴，本研究的成果将 n-3 PUFA/RvE1/ChemR23 轴作为一种新的潜在医治方案举行临床评估，以缓解 AVD 进展以及改良AVD患者预后。绘谱帮你测最近几年来血汗管病、糖尿病及肥胖、肝病、肾病、肿瘤、养分等多种疾病中不雅察到脂肪酸及其衍生物对于机体的影响，经由过程检测游离脂肪酸以及氧化脂质来表征机体的脂质代谢、内排泄功效状况，对于摸索疾病的病发机理、初期预警以及医治干涉干与具备主要意义。麦特绘谱拥有成熟的基于LC-MS/MS的定性以及定量平台可以或许检测多种生物样本中的70+种游离脂肪酸。此外，Q600、Q300全定量代谢组、宏代谢组等要领也包罗60+种脂肪酸，详情接待咨询麦特绘谱热线400-867-2686。参考文献Gonzalo Artiach, Peter Sjovall, et al. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Decrease Aortic Valve Disease Through the Resolvin E1 and ChemR23 Axis. Circulation. 2020;142:776–789. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041868.原文下载，请长按辨认下方二维码出色保举