脂肪酸摄入以及代谢转变是肿瘤转移的主要特性之一，然而，其潜内涵生物学证据，和所有饮食来历脂肪酸可否促成肿瘤转移仍缺少相干证据。本研究发明饮食来历棕榈酸能有用促成小鼠口腔癌以及黑素瘤转移。同时，短时间喂养富含棕榈油食品的老鼠体内肿瘤或者在体外短暂袒露于富含棕榈酸情况中的肿瘤细胞，纵然持续移植后仍连结高效转移特征。西班牙巴塞罗那科学技能研究院的Salvador Aznar Benitah、Gloria Pascual团队以及美国西北年夜学的Ali Shilatifard团队互助，展现了饮食代谢物经由过程引诱转录历程以及染色质变化，致使连续刺激以及肿瘤转移。该结果揭晓于《Nature》。01 OSCC细胞转移特征受棕榈酸程度调控研究职员别离将棕榈酸、油酸或者亚油酸与人口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞共造就4天，然后将这些细胞原位接种到小鼠体内。三种脂肪酸对于肿瘤孕育发生并没有显著影响，但PA却可以或许有用增长肿瘤转移灶的外显率以及巨细，并引诱CD36表达，而OA或者LA则没有显著影响作用。PA的促转移作用是否需要连续高程度脂肪酸刺激？接纳PA刺激OSCC细胞4天，将PA从细胞造就基去除了，在尺度造就基中再造就14天，然后将其原位接种到小鼠体内。与比照组比拟，颠末棕榈酸刺激后仍具备强盛的促转移能力，而当棕榈酸竣事刺激14天后，CD36膜表达量才恢复到最初程度。同时，油酸自身有利作用其实不能消弭棕榈酸的促转移能力。纵然是较低程度棕榈酸也能刺激细胞孕育发生转移能力，而其他饱以及脂肪酸则不具有这类能力。是以，短期袒露于高浓度棕榈酸能引诱OSCC细胞孕育发生“转移影象”。饮食来历棕榈酸是否也具备促肿瘤转移能力？研究者将原发OSCC细胞移植到小鼠体内，然后别离喂棕榈油、橄榄油以及尺度饮食10天，以后换成尺度饮食。小鼠身后将癌细胞纯化举行二次移植并举行尺度饮食，成果显示只有棕榈油喂养小鼠的癌细胞仍具备强盛转移能力，而橄榄油或者尺度饮食无较着转移。玄色素瘤细胞亦是云云。假如敲除了CD36或者者中以及CD36则会按捺肿瘤转移。图1. OSCC细胞的转移特征受棕榈酸程度的调控02 棕榈酸引诱OSCC细胞中H3K4me3染色质发生连续变化肿瘤细胞的表不雅基因组是否受棕榈酸含量的影响？研究职员接纳棕榈酸或者油酸处置惩罚口腔癌细胞4天，以后除掉棕榈酸造就14天，举行染色质免疫沉淀以及测序(ChIP-seq)阐发，此中包孕启动子(组卵白H3K4me3)、加强子(组卵白H3K4me1)、活性转录(H3K27ac)、多梳介导的按捺(组卵白H3K27me3)以及非多梳按捺(H3K9me3)。如图2所示，研究者发明不管是PA照旧OA处置惩罚后，特定基因启动子H3K4me3都有不变变化，但与OA比拟，PA干涉干与下受影响的基因数目显著增长。主要的是，H3K4me3标志的基因在体外使用PA干涉干与或者体内使用棕榈油干涉干与后的变化纪律均具备统计学意义，这也申明在心理层面体表里研究的相干性。经由过程ChIP-seq阐发，未不雅察到棕榈酸引诱的H3K4me1以及H3K27ac连续变化，而经由过程precision run-on sequencing (PRO-seq)阐发，也没有不雅察到加强子中H3K4me1以及H3K27ac的初始转录征象。这些成果注解，虽然PA引起差别的染色质标志变化，但这些变化重要是经由过程具备新标志的H3K4me3启动子基因以及丢掉H3K9me3按捺性标志的特定区域基于是患上以不变维持。图2. 棕榈酸引诱OSCC细胞中H3K4me3染色质发生连续变化03 EGR2以及甘丙肽调治棕榈油饮食引诱的肿瘤转移效应GO阐发发明棕榈酸引诱的H3K4me3连续变化与神经孕育发生以及重塑相干功效有关。油酸干涉干与下，不异神经种别相干的基因中H3K4me3程度下调。在口腔癌、前列腺癌、乳腺癌以及胰腺癌和其他类型癌症中，神经周围侵袭以及肿瘤神经支配是预后不良的最好猜测因子。然而，神经周围侵袭以及肿瘤神经支配对于肿瘤侵袭性影响机制仍不清晰。如图3所示，这些神经细胞含有棕榈油源而非橄榄油源的肿瘤体内转移效应。这些神经在转录层面具备功效上的相干性。在体内棕榈油饮食相干以及神经相干的OSCC细胞中，启动子的转录因子联合阐发显示EGR2联合位点处于强烈富集状况。作者在上述一系列肿瘤模子中也都不雅察到棕榈酸引诱的体内神经旌旗灯号转变，EGR2耗损可以或许有用制止肿瘤细胞得到不变的神经旌旗灯号通报效果并显著降低棕榈油饮食成立的OSCC体内转移能力。H3K4me3与甲基转移酶MLL/COMPASS家族有关，包孕MLL1, MLL2, Set1A以及Set1B。在敲除了Set1B后，棕榈酸致使的癌细胞“转移影象”被按捺。图3. EGR2以及甘丙肽调治棕榈油饮食引诱的肿瘤转移效应04 棕榈酸引诱孕育发生转移能力的肿瘤细胞出现特定细胞外基质身分肿瘤维持 “转移影象”的重要神经特性是否影响肿瘤间质构成以及功效，出格是神经身分相干？施万细胞又称神经胶质细胞，可以排泄细胞外基质卵白，进而形成神经元收集。当研究者粉碎了施万细胞外基质身分，PA引诱的加强转移能力的征象就消散了，也验证了研究者们的料想。经由过程对于纯化后肿瘤基质的细胞身分举行特异性表征。在红细胞、血管细胞、淋巴内皮细胞、光滑肌细胞以及肿瘤相干的施万细胞这五种细胞类型中，与肿瘤相干的施万细胞以及淋巴内皮细胞在棕榈酸引诱下以CD36程度依靠体式格局出现出最显著基因表达变化(如图4所示)。研究注解，饮食中的棕榈酸不仅刺激转移举动，并且还经由过程干涉干与肿瘤内神经细胞的转录状况以维持细胞的连续转移能力。这类转移能力仅被肿瘤细胞所保留，而不被肿瘤间基质所保留。施万细胞对于周围神经的掩护和受损后的恢复至关主要。只管刺激施万细胞的因素及其促成转移的机制尚不清晰，但肿瘤内施万细胞的存在却与很多癌症的转移特征有关。研究注解，被饮食中棕榈酸刺引发生转移的细胞激活肿瘤内施万细胞形成出现了一种与非凡外基质排泄有关的促再生状况，这类状况在必然水平上经由过程与CD36排泄的神经肽甘丙肽彼此作用而发生。研究者发明在差别类型肿瘤中棕榈酸引诱的CD36转移特性以及神经元收集身分的表达之间存在显著正相干。这类转移状况一部门是经由过程转录因子EGR2所成立，并由CD36下流的甲基转移酶Set1A/COMPASS举行不变。是以，今朝一种假定以为转移细胞滋扰了CD36自然的脂肪传感功效，而这类功效凡是是由非凡细胞及其相干的神经以及胶质细胞彼此作用而介导，从而成立了触及脂肪代谢以及旌旗灯号通报的特定表不雅遗传状况，不外这类预测需要举行年夜量事情来进一步验证。研究注解，差别肿瘤的转移特征与特定的脂肪酸存在相干性。在原位肿瘤模子中，OA可按捺口腔癌以及玄色素瘤转移散布，但它却促成了宫颈癌以及胃癌转移。此外，经由过程淋巴体系入侵的转移性玄色素瘤细胞经由过程袒露于淋逢迎中的高浓度OA得到强转移能力。而差别的肿瘤也经由过程耗损棕榈酸来促成肿瘤自身生长以及成长。然而，抛开脂肪酸种类不谈，按捺脂肪酸代谢有望成为临床肿瘤医治的新手腕。图4. 具备棕榈酸引诱转移能力的肿瘤细胞出现特定细胞外基质身分总结原发肿瘤的转移以及生长不仅由基因决议，与一些非遗传因素有紧密亲密接洽。本研究中，作者展现了饮食中棕榈酸引诱的转录历程以及染色质变化会致使连续的刺激以及肿瘤转移，而该转移历程与肿瘤中激活的神经胶质细胞再生状况有关。同时，作者发明饮食中所含的棕榈酸不仅会刺激肿瘤转移，并且还会经由过程一种连续而不变基因突变使这类转移能力为肿瘤细胞所保留。不外，差别的肿瘤类型显示出了差别的脂肪酸类型偏好，是以按捺脂肪酸的代谢有望成为临床肿瘤医治的新手腕，为肿瘤医治提供了新靶点。参考文献Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells. Nature. 2021.原文浏览，请扫描下方二维码特约作者张定坤，四川年夜学华西病院助理研究员兼博士后，研究标的目的为代谢组学。绘谱帮你测麦特绘谱拥有业内强盛的Q600全定量代谢组、Q300全定量代谢组、Q200宏代谢组、脂肪酸绝对于定量等要领，可提供代谢组学一站式总体解决方案，独家的检测技能、周全的数据陈诉和专业的售后切磋，助力您的科研摸索之路不停立异以及冲破。详情接待咨询麦特绘谱热线400-867-2686，获取具体资料！往期保举